เมื่อทรงเข้าศึกษา ณ คณะอักษรศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย นั้น พระองค์ทรงเลือกเรียนสาขาประวัติศาสตร์เป็นวิชาเอก และวิชาภาษาไทย ภาษาบาลี และภาษาสันสกฤตเป็นวิชาโท ทำให้ทรงศึกษาวิชาภาษาไทยในระดับชั้นสูงและละเอียดลึกซึ้งยิ่งขึ้นทั้งด้านภาษาและวรรณคดี ส่วนภาษาบาลีและสันสกฤตนั้น ทรงศึกษาทั้งวิธีการแบบดั้งเดิมของไทย คือ แบบที่เรียนกันในพระอารามต่าง ๆ และแบบภาษาศาสตร์ซึ่งเป็นวิธีการตะวันตก ตั้งแต่ไวยากรณ์ขั้นพื้นฐานไปจนถึงขั้นสูง และเรียนตามวิธีการอินเดียโบราณเป็นพิเศษในระดับปริญญาโท ซึ่งรัฐบาลอินเดียได้ส่งศาสตราจารย์ ดร. สัตยพรต ศาสตรี มาถวายพระอักษรภาษาสันสกฤต โดยวิทยานิพนธ์ในระดับปริญญาโทของพระองค์ เรื่อง ทศบารมีในพุทธศาสนาเถรวาท นั้น ยังได้รับการยกย่องจากมหามกุฏราชวิทยาลัยว่า เป็นวิทยานิพนธ์ที่แสดงถึงพระปรีชาสามารถ ในภาษาบาลีพุทธวจนะเป็นพิเศษ
พระปรีชาสามารถทางด้านภาษาของพระองค์นั้นเป็นที่ประจักษ์ จึงได้รับการทูลเกล้าถวายปริญญาดุษฎีบัณฑิตกิตติมศักดิ์ทางด้านภาษาจากมหาวิทยาลัยต่าง ๆ ทั้งในและต่างประเทศ เช่น มหาวิทยาลัยรามคำแหง มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ มหาวิทยาลัยมาลายา ประเทศมาเลเซีย มหาวิทยาลัยบักกิงแฮม สหราชอาณาจักร เป็นต้น
พระองค์ทรงเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านดนตรีไทยผู้หนึ่ง โดยทรงใช้เครื่องดนตรีไทยได้ทุกชนิด แต่ที่โปรดทรงอยู่ประจำ คือ ระนาด ซอ และฆ้องวง โดยเฉพาะระนาดเอก พระองค์ทรงเริ่มหัดดนตรีไทย ในขณะที่ทรงศึกษาอยู่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 2 โรงเรียนจิตรลดา โดยทรงเลือกหัดซอด้วงเป็นเครื่องดนตรีชิ้นแรก และได้ทรงดนตรีไทยในงานปิดภาคเรียนของโรงเรียน รวมทั้ง งานวันคืนสู่เหย้าร่วมกับวงดนตรีจิตรลดาของโรงเรียนจิตรลดาด้วย หลังจากที่ทรงเข้าศึกษาในระดับอุดมศึกษา ณ คณะอักษรศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย พระองค์ทรงเข้าร่วมชมรมดนตรีไทยของสโมรสรนิสิตจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยและคณะอักษรศาสตร์ โดยทรงเล่นซอด้วงเป็นหลัก และทรงเริ่มหัดเล่นเครื่องดนตรีไทยชิ้นอื่น ๆ ด้วย
พระองค์โปรดการอ่านหนังสือและการเขียนมาตั้งแต่ทรงพระเยาว์ รวมกับพระปรีชาสามารถทางด้านภาษาทั้งภาษาไทยและต่างประเทศ ร้อยแก้วและร้อยกรอง ดังนั้น จึงทรงพระราชนิพนธ์หนังสือประเภทต่าง ๆ ออกมามากกว่า 100 เล่ม ซึ่งมีหลายหลากประเภททั้งสารคดีท่องเที่ยวเมื่อเสด็จพระราชดำเนินเยือนต่างประเทศ เช่น เกล็ดหิมะในสายหมอก ทัศนะจากอินเดีย มนต์รักทะเลใต้ ประเภทวิชาการและประวัติศาสตร์ เช่น บันทึกเรื่องการปกครองของไทยสมัยอยุธยาและต้นรัตนโกสินทร์ กษัตริยานุสรณ์ หนังสือสำหรับเยาวชน เช่น แก้วจอมแก่น แก้วจอมซน หนังสือที่เกี่ยวข้องกับพระบรมวงศานุวงศ์ไทย เช่น สมเด็จแม่กับการศึกษา สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนีกับพระราชกรณียกิจพระราชจริยาวัตรด้านการศึกษา ประเภทพระราชนิพนธ์แปล เช่น หยกใสร่ายคำ ความคิดคำนึง เก็จแก้วประกายกวี และหนังสือทั่วไป เช่น นิทานเรื่องเกาะ (เรื่องนี้ไม่มีคติ) เรื่องของคนแขนหัก เป็นต้น และมีลักษณะการเขียนที่คล้ายคลึงกับพระราชนิพนธ์ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว กล่าวคือ ในพระราชนิพนธ์เรื่องต่าง ๆ นอกจากจะแสดงพระอารมณ์ขันแล้ว ยังทรงแสดงการวิพากษ์ วิจารณ์ในแง่ต่าง ๆ เป็นการแสดงพระมติส่วนพระองค์
นอกจากพระนาม “สิรินธร” แล้ว พระองค์ยังทรงใช้นามปากกาในการพระราชนิพนธ์หนังสืออีก 4 พระนาม ได้แก่
“ก้อนหินก้อนกรวด” เป็นพระนามแฝงที่ทรงหมายถึง พระองค์และพระสหาย สามารถแยกได้เป็น ก้อนหิน หมายถึง พระองค์เอง ส่วนก้อนกรวด หมายถึง กุณฑิกา ไกรฤกษ์ พระองค์มีรับสั่งถึงพระนามแฝงนี้ว่า “เราตัวโตเลยใช้ว่า ก้อนหิน หวานตัวเล็ก เลยใช้ว่า ก้อนกรวด รวมกันจึงเป็น ก้อนหิน-ก้อนกรวด” นามปากกานี้ ทรงใช้ครั้งเดียวตอนประพันธ์บทความ “เรื่องจากเมืองอิสราเอล” เมื่อปี พ.ศ. 2520
“แว่นแก้ว” เป็นชื่อที่พระองค์ทรงตั้งขึ้นเอง ซึ่งพระองค์มีรับสั่งถึงพระนามแฝงนี้ว่า “ชื่อแว่นแก้ว นี้ตั้งเอง เพราะตอนเด็ก ๆ ชื่อลูกแก้ว ตัวเองอยากชื่อแก้ว ทำไมถึงเปลี่ยนไปไม่รู้เหมือนกัน แล้วก็ชอบเพลงน้อยใจยา นางเอกชื่อ แว่นแก้ว” พระนามแฝง แว่นแก้วนี้ พระองค์เริ่มใช้เมื่อปี พ.ศ. 2521 เมื่อทรงพระราชนิพนธ์และทรงแปลเรื่องสำหรับเด็ก ได้แก่ แก้วจอมซน แก้วจอมแก่น และขบวนการนกกางเขน
“หนูน้อย” พระองค์มีรับสั่งถึงพระนามแฝงนี้ว่า “เรามีชื่อเล่นที่เรียกกันในครอบครัวว่า น้อย เลยใช้นามแฝงว่า หนูน้อย” โดยพระองค์ทรงใช้เพียงครั้งเดียวในบทความเรื่อง “ป๋องที่รัก” ตีพิมพ์ในหนังสือ 25 ปีจิตรลดา เมื่อปี พ.ศ. 2523
และ “บันดาล” พระองค์มีรับสั่งถึงพระนามแฝงนี้ว่า “ใช้ว่า บันดาลเพราะคำนี้ผุดขึ้นมาในสมอง เลยใช้เป็นนามแฝง ไม่มีเหตุผลอะไรในการใช้ชื่อนี้เลย” ซึ่งพระองค์ทรงใช้ในงานแปลภาษาอังกฤษเป็นภาษาไทยที่ทรงทำให้สำนักเลขาธิการคณะกรรมการแห่งชาติ ว่าด้วยการศึกษา วิทยาศาสตร์และวัฒนธรรมแห่งสหประชาชาติ กระทรวงศึกษาธิการ เมื่อปี พ.ศ. 2526
นอกจากนี้ ยังทรงพระราชนิพนธ์เพลงแป็นจำนวนมาก โดยบทเพลงที่ดังและนำมาขับร้องบ่อยครั้ง ได้แก่ เพลง ส้มตำ รวมทั้ง ยังทรงประพันธ์คำร้องในบทเพลงพระราชนิพนธ์ในพระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ได้แก่ เพลงรัก และเพลงเมนูไข่
โดยในโอกาสวันคล้ายวันพระราชสมภพสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา ฯ สยามบรมราชกุมารี ประชาชนชาวไทย ได้ร่วมกันทำบุญ ตักบาตร ทำกิจกรรมจิตอาสา เพื่อร่วมถวายพระพร ความจงรักภักดี อีกทั้งยังร่วมลงนามถวายพระพร ขอให้พระองค์ทรงพระเจริญ ยิ่งยืนนาน
